Salbutamol w kolce nerkowej – wyniki badania klinicznego

Czy salbutamol to rewolucja w leczeniu kolki nerkowej?

Salbutamol nie poprawia analgezji w kolce nerkowej – wyniki badania klinicznego

Kolka nerkowa, powodowana przez kamienie blokujące drogi odpływu z nerek, należy do najbardziej bolesnych doświadczeń, jakich może doznać pacjent. Ból wynika ze skurczu moczowodu, zwiększonego ciśnienia w miedniczce nerkowej oraz uwalniania prostaglandyn wywołujących stan zapalny. Częstość występowania tej dolegliwości w ciągu życia wynosi około 12% u mężczyzn i 6% u kobiet, przy czym wskaźnik nawrotów sięga niemal 50%. Standardowe schematy przeciwbólowe stosowane w kolce nerkowej często okazują się nieskuteczne – w niektórych badaniach mniej niż połowa pacjentów osiąga całkowitą ulgę w bólu, a wielu wymaga dodatkowej analgezji w ciągu pierwszych 4 godzin.

Jak salbutamol działa na skurcze moczowodu?

Naukowcy z Royal Derby Hospital w Wielkiej Brytanii postanowili sprawdzić, czy salbutamol – lek powszechnie stosowany w chorobach układu oddechowego – może poprawić kontrolę bólu u pacjentów z kolką nerkową. Teoretyczne podstawy takiego działania wydawały się obiecujące. Salbutamol jako agonista receptorów beta-adrenergicznych może promować rozkurczenie moczowodu, zmniejszać częstotliwość skurczów moczowodu oraz obniżać ciśnienie w miedniczce nerkowej. Około 60% dożylnej dawki salbutamolu jest wydalane z moczem, co daje potencjał zarówno do działania ogólnoustrojowego, jak i miejscowego.

Salbutamol ma kilka potencjalnych zalet w porównaniu z istniejącymi lekami przeciwbólowymi. Charakteryzuje się szybszym początkiem działania, może być podawany pozajelitowo (unikając problemów z gastroparezą, nudnościami i wymiotami, które często towarzyszą kolce nerkowej), a jego działania niepożądane są zazwyczaj łagodne i dobrze tolerowane. Co istotne, pacjenci z nawracającą kolką nerkową mogliby potencjalnie samodzielnie przyjmować lek za pomocą inhalatora, unikając konieczności zgłaszania się do szpitala.

Jak zaprojektowano badanie kliniczne?

Przeprowadzone badanie było jednoośrodkowym, prospektywnym, randomizowanym badaniem klinicznym II fazy kontrolowanym placebo. Do badania włączono pacjentów zgłaszających się na oddział ratunkowy z podejrzeniem kolki nerkowej, którzy wymagali dożylnych środków przeciwbólowych z powodu silnego bólu. “Standardowe schematy analgetyczne dla kolki nerkowej są często nieskuteczne i wiążą się ze znaczącymi skutkami ubocznymi” – piszą autorzy badania, podkreślając potrzebę poszukiwania nowych rozwiązań.

Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej salbutamol w dawce 250 μg dożylnie lub placebo (sól fizjologiczna), przy czym obie grupy otrzymywały również standardowe leczenie przeciwbólowe według uznania lekarza prowadzącego, zazwyczaj obejmujące paracetamol, niesteroidowy lek przeciwzapalny i opioid (najczęściej morfinę dożylnie). Głównym punktem końcowym była zmiana wyniku bólu w skali VAS (Visual Analogue Scale) od wartości wyjściowej do 30 minut po podaniu leku u pacjentów z potwierdzoną kolką nerkową.

Badanie wykorzystało innowacyjne podejście do randomizacji z zastosowaniem metody kart zdrapkowych. Randomizacja opierała się na wygenerowanej komputerowo liście randomizacyjnej utworzonej przy użyciu losowo permutowanych bloków o zmiennej wielkości. Proces rekrutacji był prowadzony przez personel kliniczny, a przygotowanie zaślepionego leku badanego wykonywali przeszkoleni pielęgniarze pracujący w obszarze oddziału oddalonym od uczestnika, którzy nie byli zaangażowani w zapewnianie opieki klinicznej.

Do badania zrekrutowano łącznie 148 pacjentów (po 74 w każdej grupie), spośród których 107 miało ostatecznie potwierdzoną kolkę nerkową. Średnia wieku uczestników wynosiła 42 lata w grupie salbutamolu i 46 lat w grupie placebo, z przewagą mężczyzn w obu grupach (około 70%). Mediana wyjściowego wyniku bólu wynosiła 67 mm w 100-milimetrowej skali VAS w obu grupach, co wskazuje na znaczne nasilenie bólu mimo wcześniejszego podania standardowych środków przeciwbólowych.

Co mówią wyniki badania o skuteczności salbutamolu?

Czy salbutamol może więc stanowić wartościowe uzupełnienie standardowego schematu przeciwbólowego? Wyniki badania nie potwierdziły tej hipotezy. Mediana zmiany wyniku bólu po 30 minutach w porównaniu z wartością wyjściową wynosiła -18 mm w grupie salbutamolu i -13 mm w grupie placebo, co daje różnicę -5 mm (95% CI -16 do 6, p=0,575) na korzyść grupy salbutamolu. Ta różnica nie osiągnęła jednak ani predefiniowanej minimalnej klinicznie istotnej różnicy wynoszącej 13 mm, ani istotności statystycznej.

Analiza wrażliwości przeprowadzona na głównym punkcie końcowym, zarówno na zasadzie “zgodnie z protokołem”, jak i “zgodnie z otrzymanym leczeniem”, nie zmieniła ani klinicznego, ani statystycznego znaczenia głównego wyniku. Dodatkowa analiza ANCOVA głównego punktu końcowego, uwzględniająca wyjściowe wyniki bólu, wiek, płeć i masę ciała jako zmienne towarzyszące, potwierdziła wyniki analizy pierwotnej.

Co ciekawe, nie zaobserwowano również klinicznie ani statystycznie istotnych różnic w zmianie wyników bólu od wartości wyjściowej między grupami u pacjentów z potwierdzonym lub podejrzewanym kolką nerkową, analizowanych na zasadzie ITT (intention-to-treat), w żadnym momencie badania. Salbutamol nie wykazał również żadnych efektów oszczędzających leki przeciwbólowe u pacjentów z potwierdzoną kolką nerkową.

Warto zwrócić uwagę na metodologię badania. Badacze wykorzystali kwestionariusz bólu McGilla do jakościowej oceny bólu w punktach czasowych 15, 30, 60 i 120 minut po podaniu leku. Nie zidentyfikowano statystycznie istotnych różnic między grupami w żadnym komponencie kwestionariusza bólu McGilla w żadnym punkcie czasowym w grupie z potwierdzoną kolką nerkową. Dodatkowo, nie było istotnej różnicy między grupami w poziomie zgodności ze stwierdzeniem “mój ból był dobrze kontrolowany” (p=0,174), przy czym większość uczestników w obu grupach (ponad 90%) albo zgadzała się, albo zdecydowanie zgadzała się z tym stwierdzeniem.

Jak podkreślają badacze: “Mimo dowodów wspierających potencjalną rolę salbutamolu w leczeniu bólu związanego z kolką nerkową, do tej pory nie przeprowadzono żadnych badań. To badanie miało na celu ustalenie, czy salbutamol może być skutecznym dodatkiem do standardowego schematu przeciwbólowego u pacjentów zgłaszających się na oddział ratunkowy z potwierdzoną kolką nerkową.”

Warto zauważyć, że pacjenci w grupie salbutamolu zgłosili więcej działań niepożądanych niż ci w grupie placebo. W grupie salbutamolu zgłoszono 65 zdarzeń niepożądanych przez 34 uczestników (69%), podczas gdy w grupie placebo 42 zdarzenia niepożądane zgłosiło 28 uczestników (47%, p=0,022). Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w grupie salbutamolu były drżenie (23 przypadki, 35%), kołatanie serca (13 przypadków, 20%) i zawroty głowy (7 przypadków, 11%). W grupie placebo najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ból głowy (13 przypadków, 33%), zawroty głowy (5 przypadków, 12%), nudności (5 przypadków, 12%) i kołatanie serca (5 przypadków, 12%).

Zaobserwowano również zwiększenie częstości tętna w porównaniu z wartością wyjściową w grupie salbutamolu w porównaniu z grupą placebo po 15, 30, 60 i 120 minutach. Mimo tych różnic, nie było statystycznej różnicy między grupami w poziomie zgodności ze stwierdzeniem “skutki uboczne środków przeciwbólowych były minimalne” w kwestionariuszu satysfakcji (p=0,181).

Badacze zwracają uwagę na pragmatyczny charakter badania klinicznego. Pragmatyczne badania kliniczne badają skuteczność interwencji w warunkach klinicznych i populacji pacjentów, dla których jest ona proponowana, a środowisko oddziału ratunkowego, bardziej niż większość innych, jest pełne wyzwań dla “naukowej czystości”. Pacjenci są heterogeniczni pod względem podstawowych rozpoznań, czasu ich zgłoszenia się w odniesieniu do początku objawów, otrzymanej opieki przedszpitalnej oraz początkowego triażu, oceny i postępowania na oddziale ratunkowym. Może to prowadzić do podania leczenia badanego na różnych etapach zarówno procesu chorobowego, jak i ścieżki leczenia.

Jakie wyzwania i kierunki badań stoją przed naszą praktyką?

Jakie wnioski można wyciągnąć z tego badania dla praktyki klinicznej? Autorzy są jednoznaczni: “To badanie nie wykazało klinicznie istotnej korzyści z dodania dożylnego salbutamolu do standardowej opieki dla pacjentów oddziału ratunkowego z silnym bólem spowodowanym kolką nerkową. Chociaż nie można stwierdzić, że salbutamol nie ma żadnego działania przeciwbólowego, dalsza eksploracja jego roli jako części multimodalnego schematu przeciwbólowego podawanego w warunkach oddziału ratunkowego nie jest uzasadniona.”

Badanie to ponownie pokazuje, jak trudne jest kontrolowanie bólu u pacjentów z kolką nerkową. Mediana wyjściowego wyniku bólu dla obu grup badawczych wynosiła 67 mm, mimo że uczestnicy otrzymali standardowe środki przeciwbólowe. Większość uczestników zgłaszała utrzymujący się ból przez cały okres badania. Potwierdza to potrzebę dalszych badań w celu poprawy analgezji w kolce nerkowej.

Warto zauważyć, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych nie są jedyną klasą leków znanych z wywoływania rozkurczenia moczowodu. Blokery receptorów alfa-adrenergicznych (np. tamsulosyna) mają ten sam wpływ na motorykę moczowodu i są często stosowane w leczeniu kamieni nerkowych w celu skrócenia czasu przejścia kamienia. W niektórych badaniach stwierdzono również, że zmniejszają one liczbę epizodów bólowych i inne wymagania dotyczące środków przeciwbólowych. Czas działania doustnych blokerów receptorów alfa-adrenergicznych znacznie przekracza czas działania salbutamolu i czyni je bardziej przydatnymi do długoterminowego zarządzania kamicą nerkową. Jednak nie są one odpowiednie do leczenia ostrego bólu ze względu na ich farmakokinetykę; wchłanianie leków doustnych jest również często upośledzone w ostrym silnym bólu.

Jakie są alternatywne kierunki badań? Autorzy sugerują, że silniejsze opioidy (np. fentanyl) są rzadko stosowane, ale badania wykazały imponującą skuteczność przeciwbólową. Może również istnieć rola dla ketaminy w leczeniu ciężkiej kolki nerkowej. Dalsze badania dotyczące ich skuteczności (oraz innych nowych środków) obok istniejących schematów przeciwbólowych są wymagane przed ich powszechnym przyjęciem.

Czy były jakieś ograniczenia badania? Badacze zauważają, że salbutamol jest związany z łatwo rozpoznawalnymi efektami fizjologicznymi (np. drżeniem), które prawdopodobnie były widoczne zarówno dla lekarzy prowadzących, jak i badaczy. Uczestnicy, którzy otrzymali salbutamol, częściej prawidłowo odgadywali przydzielone im leczenie niż ci, którzy otrzymali placebo. Zaślepienie w tym badaniu było więc w najlepszym przypadku tylko częściowo skuteczne.

Ponadto, często występowało nieuniknione opóźnienie między zgodą uczestnika a podaniem leczenia badanego. Zasoby na wstępnie przygotowane, zaślepione leki badane nie były dostępne, a procesy badania opierały się na dostępności personelu do przygotowania leków badanych. Biorąc pod uwagę, że szybkość początku działania jest teoretyczną zaletą salbutamolu, mogło to zmniejszyć jego zmierzoną skuteczność. Mogło to również prowadzić do zmiany poziomu bólu między identyfikacją a pomiarami wyjściowymi (które miały miejsce bezpośrednio przed podaniem badanego produktu leczniczego).

Nietypowo dla badania fazy II, nie oceniano skuteczności przeciwbólowej salbutamolu jako samodzielnego środka. Bezpośrednie porównanie ze znanymi środkami przeciwbólowymi potencjalnie pozbawiłoby uczestników w grupie salbutamolu jakiejkolwiek (znanej) skutecznej analgezji i nie byłoby etycznie uzasadnione. Ponadto, ograniczenie rekrutacji do uczestników, którzy nie otrzymali żadnej wcześniejszej analgezji, uczyniłoby rekrutację niewykonalną.

Podsumowując, badanie to nie wykazało klinicznie istotnej korzyści z dodania dożylnego salbutamolu do standardowej opieki dla pacjentów oddziału ratunkowego z kolką nerkową. Kontrola bólu u pacjentów z kolką nerkową pozostaje wyzwaniem, a dalsze prace są konieczne, aby zoptymalizować opiekę w tej grupie pacjentów. Czy istnieją inne, skuteczniejsze strategie leczenia bólu w kolce nerkowej? To pytanie pozostaje otwarte dla przyszłych badań.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie kliniczne miało na celu ocenę skuteczności salbutamolu jako dodatku do standardowego leczenia przeciwbólowego w kolce nerkowej. W randomizowanym badaniu wzięło udział 148 pacjentów, którzy otrzymali albo salbutamol w dawce 250 μg dożylnie, albo placebo. Wyniki nie wykazały istotnej klinicznie ani statystycznie różnicy w redukcji bólu między grupami. Mediana zmiany wyniku bólu po 30 minutach wynosiła -18 mm w grupie salbutamolu i -13 mm w grupie placebo. W grupie otrzymującej salbutamol zaobserwowano więcej działań niepożądanych, w tym drżenie, kołatanie serca i zawroty głowy. Badanie nie potwierdziło zasadności stosowania salbutamolu jako uzupełnienia standardowego leczenia przeciwbólowego w kolce nerkowej, wskazując na potrzebę dalszych badań nad skutecznymi metodami kontroli bólu w tej dolegliwości.