Miejscowy salbutamol w leczeniu blizn – wyniki badania klinicznego

Czy salbutamol może zmienić standardy leczenia blizn?

Blizny powstają po każdej interwencji chirurgicznej, urazie czy oparzeniu – rocznie ponad 100 milionów pacjentów na świecie przechodzi zabiegi operacyjne, pozostawiając widoczne ślady na skórze. Choć bliznowacenie jest naturalnym efektem gojenia, może prowadzić do znacznego obciążenia fizycznego i psychologicznego: zniekształcenia, świąd, ból, zaburzenia snu, lęk, depresja. Ponad pół miliona pacjentów rocznie wymaga rewizji chirurgicznej blizn, a nawet „medycznie akceptowalne” blizny wywołują problemy psychologiczne u 67% kobiet.

Obecne metody leczenia blizn opierają się głównie na terapii empirycznej i często są nieskuteczne. Salbutamol – dobrze znany agonista receptorów β2-adrenergicznych stosowany w astmie i POChP – wykazał obiecujące działanie przeciwbliznowe w badaniach in vitro i na modelu świńskim. Receptory β2-adrenergiczne obecne w skórze wpływają na migrację i proliferację komórek, kontrakcję kolagenu, angiogenezę i reepitelializację ran. Wstępne badania na świniach wykazały redukcję blizn po miejscowym stosowaniu salbutamolu.

Czy te obiecujące wyniki można powtórzyć u ludzi? Zespół badawczy przeprowadził randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne z eskalacją dawki, aby ocenić bezpieczeństwo i skuteczność miejscowego salbutamolu w zapobieganiu bliznom po nacięciach chirurgicznych u zdrowych wolontariuszy.

Jak zaprojektowano badanie kliniczne z salbutamolem?

W badaniu fazy I wzięło udział 45 zdrowych wolontariuszy w wieku 19-48 lat, podzielonych na trzy grupy po 15 osób. Każda grupa otrzymywała inną dawkę salbutamolu w żelu: 2,5 mM, 5 mM lub 10 mM – odpowiadające 0,5×, 1× i 2× dawce optymalnej w modelu świńskim. Projekt badania był szczególnie innowacyjny: każdy uczestnik miał wykonane dwa 2-centymetrowe nacięcia pełnej grubości na wewnętrznych powierzchniach obu ramion, a następnie zamknięte szwami. Jedno ramię otrzymywało żel z salbutamolem, drugie – placebo (żel bazowy bez leku). Randomizacja dotyczyła strony (lewe vs prawe ramię), a nie osoby – dzięki temu możliwe było porównanie wewnątrzuczestnicze, eliminujące zmienność międzyosobniczą w gojeniu.

Przez pierwsze 14 dni żel aplikowano w klinice pod nadzorem badaczy, a następnie uczestnicy stosowali go samodzielnie przez kolejne 46 dni (łącznie 60 dni). Obserwację kontynuowano przez 12 miesięcy. Szwów nie usuwano do 10. dnia. Grupy rekrutowano sekwencyjnie, a eskalację dawki zatwierdzał niezależny Komitet Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMC) po osiągnięciu przez ostatniego pacjenta w grupie 14. dnia terapii.

Oceniano farmakokinetykę (stężenia salbutamolu w osoczu w dniach 0-1 i 10-11), bezpieczeństwo (zdarzenia niepożądane, tolerancję miejscową) oraz skuteczność – głównie za pomocą Global Scar Comparison Scale (GSCS) w miesiącach 7, 9 i 12. GSCS to wizualna skala analogowa 20 cm, pozwalająca ocenić, która blizna wygląda lepiej i o ile procent. Dodatkowo stosowano Patient and Observer Scar Assessment Scale (POSAS) oraz obiektywne pomiary powierzchni blizny.

Jak salbutamol wchłania się przez skórę?

Kluczowym pytaniem było, czy miejscowe stosowanie salbutamolu prowadzi do istotnej ekspozycji systemowej, która mogłaby wywołać działania niepożądane znane z doustnego lub wziewnego podawania leku. Wyniki farmakokinetyczne były jednoznaczne: absorpcja systemowa była minimalna.

W grupie 2,5 mM stężenie salbutamolu we krwi było poniżej granicy wykrywalności (LOQ = 200 pg/ml) u wszystkich uczestników w każdym punkcie czasowym w dniach 0 i 10. W grupie 5 mM – podobnie u wszystkich w dniu 0 i u 14 z 15 uczestników w dniu 10. Tylko u jednej osoby wykryto mierzalne stężenia (Cmax = 290 pg/ml po 4 godzinach). W grupie 10 mM średni Cmax wynosił 1220 pg/ml w dniu 0 i 430 pg/ml w dniu 10, z maksymalnym indywidualnym wynikiem <3100 pg/ml. Zakładając objętość krwi 4,7 l u dorosłego, ekspozycja systemowa stanowiła mniej niż 0,2% podanej dawki.

Co istotne, wszystkie zmierzone poziomy salbutamolu były znacznie poniżej wcześniej określonego progu bezpieczeństwa wynoszącego 30 ng/ml (30 000 pg/ml) – poziomu, powyżej którego dąży się w terapii systemowej astmy. To oznacza szeroki margines bezpieczeństwa przy podawaniu na skórę.

Czy miejscowy salbutamol jest bezpieczny?

Profil bezpieczeństwa salbutamolu w żelu był doskonały. Spośród 48 zgłoszonych zdarzeń niepożądanych, aż 85,4% (41/48) uznano za niezwiązane z badanym lekiem ani zabiegiem chirurgicznym. Tylko 5 zdarzeń niepożądanych (10,4%) miało prawdopodobny lub pewny związek z preparatem – wszystkie wystąpiły w grupie 10 mM i dotyczyły miejsca aplikacji: rumień, zapalenie skóry, pokrzywka. Wszystkie były łagodne i ustąpiły samoistnie w trakcie badania, bez konieczności odstawienia leku. U 3 uczestników z łagodnymi miejscowymi zdarzeniami niepożądanymi czasowo zawieszono aplikację żelu do czasu ustąpienia objawów.

Ocena tolerancji miejscowej nie wykazała żadnych przypadków obrzęku, wysięku, rozejścia się rany, krwawienia ani zakażenia w miejscach leczonych salbutamolem, niezależnie od dawki. Łagodny rumień odnotowano u 26,7% uczestników w grupie 2,5 mM, ale był nieobecny w grupach 5 i 10 mM. Uczucie pieczenia zgłosiło 6,7% w grupie 2,5 mM (brak w wyższych dawkach), łagodny ból – 6,7% w grupach 2,5 i 10 mM, a świąd – 13,3% w grupach 2,5 i 10 mM oraz 6,7% w grupie 5 mM. Nie zaobserwowano umiarkowanych ani ciężkich reakcji miejscowych.

Wystąpiło jedno poważne zdarzenie niepożądane (krwotoczna torbiel jajnika wymagająca hospitalizacji) w grupie 2,5 mM, ocenione jako niezwiązane z badanym preparatem. Nie było podejrzeń nieoczekiwanych poważnych działań niepożądanych ani zgonów. Wszyscy 45 uczestników ukończyło badanie.

Czy salbutamol poprawił wygląd blizn według GSCS?

Głównym punktem końcowym badania była ocena blizn za pomocą Global Scar Comparison Scale (GSCS) w miesiącach 7, 9 i 12. Wyniki były rozczarowujące: nie stwierdzono statystycznie ani klinicznie istotnych różnic między bliznami leczonymi salbutamolem a placebo w żadnej z trzech grup dawkowania, zarówno w ocenie badaczy, jak i uczestników.

Co więcej, zaobserwowano niewielkie trendy na korzyść placebo, szczególnie w grupie 10 mM. W ocenie uczestników w grupie 10 mM odnotowano klinicznie istotną poprawę (>20%) faworyzującą placebo we wczesnych punktach czasowych (dzień 21 – miesiąc 3 oraz miesiąc 6), z największą różnicą w miesiącu 2: 33,9% poprawy na korzyść placebo. Jednak tego wyniku nie potwierdziła ocena badaczy według GSCS. Do miesięcy 7-12 różnice zanikły, a wyniki ustabilizowały się bez żadnych istotnych zmian.

Porównanie ocen badaczy i uczestników wykazało dużą zgodność między obiema grupami oceniających, co potwierdza, że sama skala GSCS działała prawidłowo i była wiarygodnym narzędziem pomiarowym. Brak różnic między salbutamolem a placebo nie wynikał więc z błędów metodologicznych w ocenie, lecz z faktycznego braku efektu terapeutycznego.

Co pokazały wyniki skali POSAS i pomiarów powierzchni blizn?

Wyniki oceny za pomocą Patient and Observer Scar Assessment Scale (POSAS) były spójne z GSCS. Jak oczekiwano, średnie wyniki POSAS (zarówno badaczy, jak i uczestników) zmniejszały się w czasie od pierwszego pomiaru w dniu 14 do ostatniego w miesiącu 12, co odzwierciedla naturalną poprawę wyglądu blizny z upływem czasu, niezależnie od leczenia. Jednak nie stwierdzono istotnych różnic między bliznami leczonymi salbutamolem a placebo w miesiącach 7, 9 i 12 – głównych punktach końcowych badania.

Średnie różnice w ogólnym wyniku POSAS w miesiącach 7, 9 i 12 były niewielkie, wahając się od -0,38 do 0,08, przy czym większość wyników była ujemna (czyli na korzyść placebo), co ponownie sugeruje brak przewagi salbutamolu. Nie było również różnic w ocenie między badaczami a uczestnikami, co potwierdza rzetelność narzędzia pomiarowego.

Obiektywne pomiary powierzchni blizny również nie wykazały korzystnego efektu salbutamolu. Średnia szerokość blizn we wszystkich grupach wzrastała od dnia 14 do miesiąca 12, podczas gdy długość zmniejszała się nieznacznie, co skutkowało wzrostem średniej powierzchni blizny w każdej grupie (np. w grupie 2,5 mM: 57,0 mm² w dniu 14 vs 81,3 mm² w miesiącu 12). Grupa 10 mM miała mniejsze blizny niż grupy 2,5 i 5 mM w miesiącach 7, 9 i 12, ale różnice te występowały w obu ramionach (salbutamol i placebo), co sugeruje efekt grupowy, a nie leczniczy.

Średnie różnice w powierzchni blizny między salbutamolem a placebo w miesiącach 7, 9 i 12 były minimalne (od -8,92 do 11,33 mm²), bez wyraźnego trendu. Większość przedziałów ufności 95% obejmowała zero, z wyjątkiem różnicy w miesiącu 7 w grupie 2,5 mM (0,166–22,50 mm²), co jednak nie miało znaczenia klinicznego.

Dlaczego salbutamol zawiódł w badaniu klinicznym?

Brak skuteczności salbutamolu w badaniu klinicznym jest zaskakujący, biorąc pod uwagę pozytywne wyniki w modelu świńskim, gdzie stosowano identyczną formulację, podobne dawki (0,2–10 mM) i podobny schemat dawkowania przez 56 dni. Model świński jest uważany za dobry model ludzkiej skóry ze względu na podobną strukturę i grubość, a design kliniczny – porównanie wewnątrzuczestnicze z użyciem pełnowarstwowych, zszywanych ran 1-2 cm w obszarze niskiego napięcia (pod pachą) oraz walidowanych skal oceny (GSCS, POSAS) – był optymalny i stosowany skutecznie przez innych badaczy.

Autorzy proponują trzy główne hipotezy wyjaśniające niepowodzenie:

1. Niepełna stosowność do protokołu aplikacji żelu. Chociaż przez pierwsze 14 dni żel aplikowano w klinice, przez pozostałe 46 dni uczestnicy stosowali go samodzielnie, zapisując w dzienniczku. Mimo braku dowodów na niestosowanie się do zaleceń, możliwe, że rzeczywista stosowność była niższa niż deklarowana – uczestnicy byli finansowo motywowani do pozostania w badaniu i mogli przesadzać z zapewnieniami o zgodności z protokołem.

2. Nieoptymalna formulacja dla ludzkiej skóry. Żel nie był łatwo absorbowany i pozostawał na powierzchni skóry, a uczestnicy byli instruowani, aby nie wcierać go w skórę. Te dwa czynniki mogły ograniczyć penetrację salbutamolu przez zszytą ranę do głębszych warstw skóry, gdzie mógłby wywrzeć efekt terapeutyczny. W modelu świńskim stosowano otwarte rany gojące się przez wtórne intencje, co mogło ułatwić penetrację.

3. Niewłaściwy zakres dawkowania. Możliwe, że skuteczna dawka u ludzi nie mieści się w zakresie 2,5–10 mM. Dane z badania sugerują, że przy wyższych dawkach (10 mM) obserwowano trendy na korzyść placebo (np. powierzchnia blizny), co może oznaczać, że wysokie dawki salbutamolu pogarszają wygląd blizny. Skuteczna dawka mogłaby być znacznie niższa niż testowane.

“Postulujemy, że obecny produkt nie penetruje w pełni nieuszkodzonej skóry. Gdy uda się to przezwyciężyć, powinny być osiągalne oczekiwane efekty obserwowane w modelu zwierzęcym” – piszą autorzy badania, wskazując na problem penetracji jako kluczowy.

Co dalej z miejscowym salbutamolem w leczeniu blizn?

Badanie wykazało, że miejscowe stosowanie salbutamolu w żelu (2,5–10 mM) przez 60 dni jest bezpieczne i dobrze tolerowane, z minimalną absorpcją systemową (<0,2% dawki) i szerokim marginesem bezpieczeństwa. Jednak mimo obiecujących wyników w modelu zwierzęcym, nie udało się potwierdzić skuteczności w poprawie wyglądu blizn u ludzi – brak było statystycznie i klinicznie istotnych różnic między salbutamolem a placebo w ocenach GSCS, POSAS i powierzchni blizny przez 12 miesięcy obserwacji. Kluczowym problemem wydaje się być niewystarczająca penetracja leku przez zamkniętą, zszytą ranę. Dalsze badania powinny skupić się na optymalizacji formulacji żelu (np. dodatek substancji zwiększających penetrację, zmiana nośnika) oraz na ocenie stężeń salbutamolu w skórze podczas leczenia. Warto również rozważyć testowanie znacznie niższych dawek, ponieważ wyższe mogły paradoksalnie pogarszać gojenie. Mimo niepowodzenia w obecnej postaci, badanie otwiera drogę do dalszych prac nad repurpozycjonowaniem β-agonistów w bezpiecznej terapii klinicznie istotnych blizn.