Enantioselektywna dystrybucja salbutamolu – wyniki badań klinicznych

Czym charakteryzuje się enantioselektywna dystrybucja salbutamolu?

Badanie kohortowe przeprowadzone na grupie 12 zdrowych, młodych mężczyzn analizowało enantioselektywną dystrybucję salbutamolu w osoczu i tkance mięśniowej po doustnym podaniu leku. Salbutamol, powszechnie stosowany beta₂-agonista w leczeniu astmy, występuje jako mieszanina racemiczna dwóch enancjomerów – (R)- i (S)-salbutamolu, z których tylko forma (R) wykazuje pożądane działanie farmakologiczne.

Uczestnicy badania byli mężczyznami w wieku 19-32 lat, o prawidłowej masie ciała (62-89 kg, 7-24% tkanki tłuszczowej), wzroście 172-192 cm i masie beztłuszczowej nóg 15-26 kg, bez historii astmy i wcześniejszego stosowania beta₂-agonistów. Każdy z badanych otrzymał doustną dawkę 24 mg salbutamolu wraz z lekkim posiłkiem. Dawkę wybrano na podstawie wcześniejszych badań wykazujących wpływ salbutamolu na zwiększenie siły mięśniowej i beztłuszczowej masy ciała. Następnie wykonywali ćwiczenia fizyczne (osiem serii po 12 powtórzeń ćwiczeń prostowania kolana z 2-minutowymi przerwami), a próbki krwi tętniczej i biopsje mięśnia vastus lateralis pobierano 2,5 oraz 7 godzin po podaniu leku.

Jakie są kluczowe wyniki analizy farmakokinetycznej enancjomerów?

Analiza stężeń enancjomerów salbutamolu przeprowadzona metodą UHPLC-MS/MS z wykorzystaniem kolumny chiralnej Astec CHIROBIOTIC T wykazała znaczące różnice w dystrybucji obu form. W osoczu tętniczym stężenia (S)-salbutamolu były około 10-krotnie wyższe niż (R)-salbutamolu. Ponadto stężenia (S)-salbutamolu wzrastały między 2,5 a 7 godziną po podaniu, podczas gdy stężenia (R)-salbutamolu pozostawały stabilne.

W tkance mięśniowej również obserwowano przewagę (S)-salbutamolu, którego stężenia były około 5-krotnie wyższe niż (R)-salbutamolu. Jednak współczynnik podziału mięsień:osocze (K_p) był znacząco wyższy dla (R)-salbutamolu (3,69) niż dla (S)-salbutamolu (0,99) po 7 godzinach od podania. Wskazuje to na preferencyjne przenikanie aktywnego farmakologicznie (R)-enancjomeru do tkanki mięśniowej. Po 2,5 godzinie współczynniki K_p nie różniły się istotnie między enancjomerami (1,5 dla (S)-salbutamolu i 1,8 dla (R)-salbutamolu).

Oszacowano, że w mięśniu vastus lateralis gromadziło się około 1,7 ± 0,4 mg (S)-salbutamolu i 0,4 ± 0,1 mg (R)-salbutamolu po 2,5 godzinie, wzrastając do 3,0 ± 1,4 mg i 0,6 ± 0,4 mg odpowiednio po 7 godzinach od podania. Stosunek stężeń (R):(S) był wyższy w mięśniach niż w osoczu, co potwierdza selektywną dystrybucję tkankową. W osoczu stosunek (R):(S) obniżał się w czasie, podczas gdy w mięśniach obserwowano tendencję przeciwną.

Jakie implikacje kliniczne wynikają z wyników badania?

Wyniki badania wskazują, że enantioselektywna dystrybucja salbutamolu ma istotne znaczenie kliniczne. Wyższe stężenia (S)-salbutamolu w osoczu wynikają prawdopodobnie z różnic w absorpcji jelitowej, metabolizmie wątrobowym oraz eliminacji nerkowej. Jednocześnie aktywny (R)-salbutamol wykazuje większe powinowactwo do tkanki mięśniowej, co może tłumaczyć obserwowane działanie anaboliczne beta₂-agonistów na mięśnie szkieletowe. Jest to zgodne z wcześniejszymi badaniami na gryzoniach, gdzie wykazano enantioselektywną dystrybucję salbutamolu w mięśniach po podaniu drogą iniekcji, oraz z badaniami formoterol u ludzi, który wykazywał umiarkowaną enantioselektywną dystrybucję w mięśniach szkieletowych po inhalacji.

Odkrycia te mają szczególne znaczenie w kontekście stosowania preparatów zawierających wyłącznie (R)-salbutamol (lewalbuterol). Z perspektywy antydopingowej, preferencyjne gromadzenie się aktywnego enancjomeru w mięśniach może potencjalnie wzmacniać efekty anaboliczne, co wymaga uwzględnienia w strategiach kontroli dopingu. Ponadto różnice w profilach farmakokinetycznych enancjomerów salbutamolu w tkankach w porównaniu do krążenia systemowego sugerują potrzebę dokładniejszego monitorowania efektów terapeutycznych i ubocznych, szczególnie przy stosowaniu preparatów enancjomerycznych.

Badanie ma pewne ograniczenia – nie określono czasu eliminacji salbutamolu z kompartmentu mięśniowego. Nie wiadomo, jak długo lek pozostaje w tkance mięśniowej i czy czas działania na mięśnie utrzymuje się dłużej niż obecność w krążeniu systemowym. Dodatkowo, warto byłoby zbadać dystrybucję po podaniu wziewnym, które jest pierwszą linią leczenia astmy.

Badanie to dostarcza istotnych informacji dla optymalizacji terapii salbutamolem, zwłaszcza w kontekście jego potencjalnego zastosowania w leczeniu chorób związanych z zanikiem mięśni oraz przy rozważaniu ryzyka i korzyści stosowania różnych form leku. Wyraźna enantioselektywna dystrybucja salbutamolu z preferencyjnym gromadzeniem aktywnego (R)-enancjomeru w mięśniach wymaga starannego rozważenia przy stosowaniu preparatów chiralnych, zarówno z punktu widzenia skuteczności leczenia, jak i kontroli dopingowej.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na 12 zdrowych mężczyznach wykazało znaczące różnice w dystrybucji enancjomerów salbutamolu po podaniu doustnej dawki 24 mg. W osoczu tętniczym stężenia (S)-salbutamolu były około 10-krotnie wyższe niż (R)-salbutamolu, natomiast w tkance mięśniowej różnica ta wynosiła około 5-krotność. Współczynnik podziału mięsień:osocze był znacząco wyższy dla aktywnego farmakologicznie (R)-salbutamolu, co wskazuje na jego preferencyjne przenikanie do tkanki mięśniowej. Wyniki te mają istotne znaczenie kliniczne, szczególnie w kontekście stosowania preparatów zawierających wyłącznie (R)-salbutamol oraz w aspekcie kontroli antydopingowej. Odkrycia sugerują potrzebę dokładniejszego monitorowania efektów terapeutycznych i ubocznych, zwłaszcza przy stosowaniu preparatów enancjomerycznych.