Wpływ salbutamolu na kaszel wywołany mannitolem – wyniki badań klinicznych

Jak zaprojektowano badanie kliniczne?

Badanie przeprowadzone na McMaster University miało charakter podwójnie zaślepionej, randomizowanej, kontrolowanej placebo próby klinicznej typu crossover. Jego celem było określenie, czy salbutamol może zmniejszać kaszel wywołany inhalacją mannitolu niezależnie od zmian w drożności dróg oddechowych, zarówno u pacjentów z alergiczną astmą (AA), jak i u zdrowych osób (HC).

W badaniu wzięło udział 40 uczestników: 20 pacjentów z łagodną, nieleczoną steroidami alergiczną astmą oraz 20 zdrowych osób kontrolnych. W obu grupach zachowano równy podział płci (po 10 mężczyzn i 10 kobiet). Pacjenci z astmą mieli dobrze kontrolowaną chorobę według klasyfikacji GINA, z FEV₁ ≥70% wartości należnej oraz dodatnim testem prowokacyjnym z metacholiną (PC₂₀ ≤16 mg·mL⁻¹) lub mannitolem (PD₁₅ ≤635 mg lub ≥10% przyrostowy spadek FEV₁ między kolejnymi dawkami mannitolu). Status alergiczny potwierdzono na podstawie co najmniej jednego dodatniego testu skórnego na aeroalergeny. Zdrowi uczestnicy musieli mieć FEV₁ ≥80%, PC₂₀ metacholiny >16 mg·mL⁻¹ i <5% spadek FEV₁ po mannitolu. Z badania wykluczono osoby aktualnie palące, z niedawnym zaostrzeniem astmy lub niekontrolowanymi objawami oraz stosujące leki mogące wpływać na odpowiedź kaszlową.

Protokół badania obejmował cztery wizyty. Podczas pierwszych dwóch oceniano kwalifikowalność poprzez wywiad medyczny, testy skórne na alergeny, spirometrię oraz testy prowokacyjne z metacholiną i mannitolem. Podczas wizyt 3 i 4 uczestnicy otrzymywali losowo albo salbutamol (2,5 mg), albo placebo (0,9% sól fizjologiczną) poprzez nebulizator AeroEclipse, a następnie, 15 minut po podaniu leku, przeprowadzano test prowokacyjny z mannitolem. Pomiędzy wizytami zachowywano odstęp 1-7 dni.

Test prowokacyjny z mannitolem przeprowadzono zgodnie z wytycznymi Andersona i współpracowników, stosując protokół dawkowania: 0 (kapsułka placebo), 5, 10, 20, 40, 80, 160, 160 i 160 mg mannitolu, co dawało maksymalną dawkę skumulowaną 635 mg. Pomiary FEV₁ wykonywano 60 sekund po inhalacji ostatniej kapsułki danej dawki. Test przerywano w przypadku 15% spadku FEV₁ lub po podaniu całkowitej dawki skumulowanej 635 mg. Podczas testu uczestnicy nosili monitor kaszlu VitaloJAK, który rejestrował liczbę kaszlnięć przez 60 sekund po każdej inhalacji mannitolu.

Co mówią wyniki testów mannitolu?

Wyniki badania wykazały, że inhalacja mannitolu wywoływała zarówno kaszel, jak i skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą, podczas gdy u zdrowych osób powodowała tylko kaszel. Premedykacja salbutamolem zmniejszała zarówno kaszel, jak i skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą, co mogłoby sugerować powiązanie tych objawów. Jednak u zdrowych osób salbutamol zmniejszał kaszel bez jednoczesnych zmian w drożności dróg oddechowych, co wskazuje, że kaszel wywołany mannitolem może nie być związany ze skurczem oskrzeli u tych osób i sugeruje alternatywne mechanizmy działania salbutamolu.

Na podstawie danych wyjściowych z wizyty 2, średnia geometryczna CDR (stosunek liczby kaszlnięć do dawki) była znacząco wyższa u pacjentów z astmą w porównaniu ze zdrowymi kontrolami (7,32±3,67 vs 5,63±1,84, p=0,023), a różnica ta była szczególnie widoczna u kobiet z astmą (p=0,008). Parametry Emax, ED₅₀, C2 i C5 nie różniły się istotnie między grupami AA i HC ogółem, jednak u kobiet ED₅₀ i C2 były znacząco niższe w grupie AA w porównaniu z HC (p<0,05), co wskazuje na wyższą odpowiedź kaszlową na mannitol u kobiet. Porównując Emax między płciami, kobiety miały znacząco wyższy Emax niż mężczyźni (p<0,01).

U zdrowych kontroli nie zaobserwowano znaczącego spadku FEV₁ podczas testów z mannitolem. U pacjentów z astmą mannitol wywołał 8,11±2,32% spadek FEV₁ od wartości wyjściowej, który został znacząco zahamowany do 3,19±1,16% przez leczenie salbutamolem (p=0,03), osiągając poziom skurczu oskrzeli podobny do obserwowanego w grupie HC.

Zastosowanie modelu GEE (Generalized Estimating Equations) wykazało, że salbutamol znacząco zmniejszał Emax w porównaniu z placebo zarówno w grupie AA (średnia geometryczna 7,07 kaszlnięć (95% CI 6,28-8,00) vs 8,90 (8,09-9,80), p<0,001), jak i HC (średnia geometryczna 4,95 kaszlnięć (95% CI 4,38-5,66) vs 8,19 (7,08-9,61), p<0,001), co odpowiada redukcji o 20,6% i 39,6%. Efekt salbutamolu na Emax między grupami był istotnie różny (p<0,001). Salbutamol przesuwał również ED₅₀ w prawo w grupie AA (średnia dawka mannitolu 56,30 mg (34,88-90,10) vs placebo 26,46 mg (17,11-40,11), p<0,001) i w mniejszym stopniu w grupie HC (136,6 mg (95,96-195,9) vs placebo 138,0 mg (93,09-206,6), p<0,001).

Parametry CDR, C2 i C5 poprawiły się po leczeniu salbutamolem w porównaniu z placebo w grupie AA, z mediami różnic wynoszącymi odpowiednio -5,83 kaszlnięć na 100 mg, 40 mg i 200 mg (wszystkie p<0,05). W grupie HC parametry te również wykazały liczbową poprawę po leczeniu salbutamolem, ale nie osiągnęły istotności statystycznej.

Interesującym odkryciem były różnice między płciami w odpowiedzi kaszlowej na mannitol. Kobiety w grupie HC miały znacząco wyższy CDR (p=0,046) i niższy C2 (p=0,042) w porównaniu z mężczyznami, a zarówno kobiety z grupy HC, jak i AA miały niższe ED₅₀ (p<0,001) pomimo podobnego spadku %FEV₁, co ilustruje różną siłę związku między kaszlem a spadkiem FEV₁ u mężczyzn i kobiet. Kobiety z astmą wykazywały silniejszą odpowiedź kaszlową na mannitol niż mężczyźni z astmą; po leczeniu salbutamolem średnia geometryczna Emax wynosiła 10,75 kaszlnięć (95% CI 7,36-16,77) u kobiet wobec 3,55 kaszlnięć (95% CI 1,06-6,04) u mężczyzn (p<0,001). Pomimo tych różnic, salbutamol hamował Emax u mężczyzn o 52,24% i u kobiet o 29,06%, bez istotnej różnicy między płciami (p=0,063).

Badanie Koskela i wsp. (2008) z wykorzystaniem prowokacji hipertonicznym roztworem soli wykazało, że różnice w wrażliwości kaszlowej między osobami zdrowymi a pacjentami z astmą nie wynikały z różnic w stopniu wywołanego skurczu oskrzeli ani nie były związane z zapaleniem dróg oddechowych czy nadreaktywnością. Obecne badanie z użyciem mannitolu również wykazało, że premedykacja salbutamolem zmniejszała zarówno efekt skurczu oskrzeli, jak i zwiększoną odpowiedź kaszlową na mannitol, co jest zgodne z obserwacjami dotyczącymi hipertonicznego roztworu soli.

Jakie mechanizmy leżą u podstaw efektu salbutamolu?

Mechanizm, przez który inhalacja mannitolu wywołuje kaszel w astmie, jest prawdopodobnie wieloczynnikowy. Mannitol może bezpośrednio stymulować mechaniczne włókna Aδ obecne w drogach oddechowych, prowadząc do aktywacji odruchu kaszlowego. Jest to szczególnie widoczne, gdy kaszel pojawia się wcześnie przy niskich dawkach mannitolu, nawet u pacjentów z astmą, bez rozwijającego się jeszcze skurczu oskrzeli. Mannitol może również indukować degranulację komórek tucznych, prowadząc do uwolnienia mediatorów takich jak prostaglandyny i bradykininy, które mogą uwrażliwiać nerwy dróg oddechowych i prowadzić do aktywacji odruchu kaszlowego.

Salbutamol, jako bronchodilatator, działa głównie poprzez aktywację receptorów β₂-adrenergicznych, co prowadzi do relaksacji mięśni gładkich oskrzeli i odwrócenia skurczu oskrzeli. Może również wpływać na procesy neuronalne w drogach oddechowych. Aktywacja receptorów β₂ może prowadzić do napływu jonów potasu, które hiperpolaryzują błonę nerwową i zmniejszają pobudliwość neuronalną. Dodatkowo, aktywacja receptorów β₂ może wchodzić w interakcje z wewnątrzkomórkowym uwalnianiem wapnia i szlakami wtórnych przekaźników, co może modulować kanały przejściowego potencjału receptorowego i kanały sodowe oraz hamować transmisję neuronalną.

Wyniki badania sugerują, że salbutamol może zmniejszać kaszel wywołany mannitolem poprzez mechanizmy niezależne od rozszerzenia oskrzeli, co wskazuje na potencjalne działanie neuroreceptorowe. Jednakże badanie to nie dostarcza dowodów na to, że salbutamol poprawia obiektywną częstość kaszlu lub że monoterapia salbutamolem jest potencjalną opcją leczenia zmniejszającą kaszel, zwłaszcza u pacjentów z astmą. Klinicyści powinni unikać nadużywania krótko działających β-agonistów (SABA) zgodnie z wytycznymi GINA.

Podsumowując, badanie dostarcza nowych informacji na temat mechanizmów kaszlu w astmie i potencjalnego działania salbutamolu poza jego znanym efektem bronchodilatacyjnym. Hamowanie odpowiedzi kaszlowej przez salbutamol poprzez mechanizmy niezależne od jego działania na mięśnie gładkie wymaga dalszych badań, które mogłyby prowadzić do rozwoju bardziej ukierunkowanych terapii dla pacjentów z astmą i przewlekłym kaszlem.

Podsumowanie

Badanie kliniczne przeprowadzone na McMaster University objęło 40 uczestników, w tym 20 pacjentów z alergiczną astmą i 20 zdrowych osób kontrolnych. Wykazano, że salbutamol skutecznie zmniejszał kaszel wywołany mannitolem zarówno u pacjentów z astmą (redukcja o 20,6%), jak i u osób zdrowych (redukcja o 39,6%). Zaobserwowano istotne różnice w odpowiedzi kaszlowej między płciami, przy czym kobiety wykazywały silniejszą reakcję na mannitol. U pacjentów z astmą salbutamol zmniejszał zarówno kaszel, jak i skurcz oskrzeli, natomiast u zdrowych osób redukował kaszel bez wpływu na drożność dróg oddechowych. Badanie sugeruje, że salbutamol może działać poprzez mechanizmy niezależne od rozszerzenia oskrzeli, prawdopodobnie poprzez wpływ na procesy neuronalne w drogach oddechowych. Odkrycia te otwierają nowe perspektywy w zrozumieniu mechanizmów kaszlu w astmie i mogą przyczynić się do rozwoju bardziej ukierunkowanych terapii.

Bibliografia

Wahab Mustafaa, Cusack Ruth P., Stevens Caitlin, Howie Karen J., Schlatman Abbey, Killian Kieran J., O’Byrne Paul M., Satia Imran and Gauvreau Gail M.. Mannitol-evoked cough response is reduced by inhaled salbutamol. ERJ Open Research 2025, 11(2), 2102730-1001. DOI: https://doi.org/10.1183/23120541.00815-2024.